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【項⽬⽂章】《G9a-TRIM21軸通過誘導FoxO3a發生甲基化依賴性泛素化和降解，進而促進氧化應激和細胞焦亡，從而加劇糖尿病腎缺血再灌注損傷》

The G9a-TRIM21 axis exacerbates diabetic renal ischemia-reperfusion injury by inducing methylation-dependent ubiquitination and degradation of FoxO3a to promote oxidative stress and pyroptosis

期刊：Redox Biology｜
影響因⼦：11.9
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發表時間：2025年
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發表單位：武漢大學人民醫院

研究背景：

糖尿病腎缺血再灌注損傷（RIRI）是一種嚴重的手術并發癥，在糖尿病患者中預后尤為不良。組蛋白甲基轉移酶G9a已牽涉于多種病理過程，但其在糖尿病RIRI中的作用尚不清楚。新興證據表明，非組蛋白甲基化可能在細胞應對缺血性損傷的反應中發揮關鍵作用。本研究旨在探討G9a在糖尿病RIRI中的功能性作用并闡明其分子機制，特別關注其對FoxO3a穩定性、氧化應激和細胞焦亡的調控。

研究結果：

研究在高糖條件下利用G9a條件性敲除小鼠和HK-2細胞建立了糖尿病RIRI模型。通過檢測血清肌酐和尿素氮（BUN）評估腎功能。進行了組織病理學評估和分子分析，以檢測組織損傷和焦亡標志物。機制研究包括利用質譜鑒定G9a相互作用蛋白，利用免疫共沉淀驗證蛋白相互作用，以及利用泛素化實驗表征翻譯后修飾。采用定點突變技術鑒定FoxO3a調控中的關鍵殘基。在糖尿病RIRI模型中，G9a表達顯著上調。在體內和體外模型中，G9a的基因敲除均減輕了腎損傷，并降低了氧化應激和細胞焦亡。機制上，G9a直接與FoxO3a相互作用并在賴氨酸262位點對其進行甲基化，這促進了E3泛素連接酶TRIM21對FoxO3a的識別。隨后，TRIM21介導了FoxO3a在賴氨酸176位點的K48連接的多泛素化，導致其經蛋白酶體途徑降解。這種G9a介導的FoxO3a降解促進了氧化應激、NLRP3炎癥小體激活和細胞焦亡。重要的是，使用BIX-01294藥理學抑制G9a或過表達FoxO3a均顯著改善了糖尿病RIRI。本研究揭示了糖尿病RIRI中存在一種新型的G9a-TRIM21-FoxO3a調控軸，其中G9a介導的甲基化許可了FoxO3a的泛素化和降解，從而促進細胞焦亡和氧化應激。這些發現表明G9a是預防或治療糖尿病腎缺血再灌注損傷的潛在治療靶點。

圖：DM加劇RIRI并上調G9a表達