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CUT&Tag項(xiàng)目文章（IF=16.6）| 表觀+代謝組揭示轉(zhuǎn)錄因子LHX2在前列腺癌神經(jīng)內(nèi)分泌分化的新機(jī)制
西京醫(yī)院秦衛(wèi)軍教授及張瑞教授團(tuán)隊(duì)在國(guó)際權(quán)威期刊Cancer Research發(fā)表題為“LHX2 Rewires the Metabolic and Epigenetic Landscape to Drive Tumor Progression in Prostate Cancer”的研究成果闡明了一種相互的代謝-表觀遺傳機(jī)制，涉及糖酵解和轉(zhuǎn)錄因子LHX 2之間的正反饋回路，促進(jìn)PCa進(jìn)展，揭示了LHX 2在協(xié)調(diào)NEPC發(fā)展中的潛在作用，為治療這種侵襲性癌癥表型和克服耐藥性提供了假定的治療靶點(diǎn)。愛基百客為該研究提供了CUT&Tag的技術(shù)支持。   1. LHX2是前列腺癌神經(jīng)內(nèi)分泌轉(zhuǎn)化的關(guān)鍵調(diào)控因子 研究經(jīng)過(guò)篩選分析發(fā)現(xiàn)轉(zhuǎn)錄因子LHX2在泛神經(jīng)內(nèi)分泌癌（SCNC）中異常高表達(dá)，尤其在神經(jīng)內(nèi)分泌性前列腺癌（NEPC）和小細(xì)胞肺癌（SCLC）中顯著上調(diào)。在疾病模型中，LHX2的上調(diào)與前列腺癌細(xì)胞向神經(jīng)內(nèi)分泌表型轉(zhuǎn)化密切相關(guān)，并且其高表達(dá)與前列腺癌患者的不良預(yù)后顯著相關(guān)。體外實(shí)驗(yàn)進(jìn)一步證實(shí)，在恩雜魯胺耐藥及AR陰性前列腺癌細(xì)胞系中，LHX2與神經(jīng)內(nèi)分泌標(biāo)志物共同高表達(dá)。這些結(jié)果表明LHX2是驅(qū)動(dòng)前列腺癌神經(jīng)內(nèi)分泌分化的關(guān)鍵因子。  圖1 LHX2在泛小細(xì)胞神經(jīng)內(nèi)分泌癌中選擇性表達(dá) 2. LHX2通過(guò)調(diào)控DNMT1驅(qū)動(dòng)前列腺癌惡性進(jìn)展 為探究LHX2促進(jìn)前列腺癌譜系可塑性的機(jī)制，本研究結(jié)合轉(zhuǎn)錄組分析與已有神經(jīng)內(nèi)分泌（NE）標(biāo)簽，發(fā)現(xiàn)DNA甲基轉(zhuǎn)移酶DNMT1是其關(guān)鍵下游靶點(diǎn)。數(shù)據(jù)分析顯示，LHX2與DNMT1的表達(dá)在多種癌癥（包括NEPC和SCLC）中顯著正相關(guān)，且高DNMT1水平與患者不良預(yù)后相關(guān)。機(jī)制上，通過(guò)CUT&Tag、ChIP-qPCR及熒光素酶報(bào)告基因?qū)嶒?yàn)證實(shí)，LHX2能夠直接結(jié)合到DNMT1的啟動(dòng)子區(qū)域，從而正向調(diào)控其轉(zhuǎn)錄表達(dá)。該發(fā)現(xiàn)揭示了LHX2通過(guò)直接激活DNMT1，進(jìn)而促進(jìn)神經(jīng)內(nèi)分泌表型和腫瘤生長(zhǎng)的分子通路。  圖2 DNMT 1介導(dǎo)了LHX2的致癌功能 3. 乳酸-H3K18la-LHX2正反饋環(huán)路驅(qū)動(dòng)前列腺癌神經(jīng)內(nèi)分泌轉(zhuǎn)化 本研究揭示了在恩雜魯胺耐藥性前列腺癌（NEPC）中，糖酵解衍生的乳酸通過(guò)表觀遺傳機(jī)制與轉(zhuǎn)錄因子LHX2構(gòu)成一個(gè)驅(qū)動(dòng)腫瘤惡性進(jìn)展的正反饋環(huán)路。研究發(fā)現(xiàn)，耐藥細(xì)胞（LNCaP-ENZR）糖酵解通路顯著增強(qiáng)，表現(xiàn)為關(guān)鍵酶（GLUT1、HK1、PFKP、LDHA）上調(diào)、乳酸含量升高及細(xì)胞外酸化率增加。累積的乳酸誘導(dǎo)了組蛋白乳酸化修飾，特別是H3K18la，該修飾在臨床NEPC樣本及小鼠模型中水平顯著升高。 機(jī)制上，H3K18la能直接富集于LHX2基因的啟動(dòng)子區(qū)并促進(jìn)其表達(dá)，而外源性乳酸添加可增強(qiáng)此過(guò)程并上調(diào)神經(jīng)內(nèi)分泌標(biāo)志物NCAM1，反之糖酵解抑制劑2-DG則抑制該效應(yīng)。功能上，乳酸處理能促進(jìn)細(xì)胞活力與集落形成，而剝奪乳酸則可抑制體內(nèi)腫瘤生長(zhǎng)。另一方面，研究證實(shí)LHX2并非被動(dòng)接受調(diào)控，它能夠直接結(jié)合并轉(zhuǎn)錄激活糖酵解關(guān)鍵酶LDHA的啟動(dòng)子，從而反向促進(jìn)乳酸生成。這形成了一個(gè)完整的自我強(qiáng)化循環(huán)：糖酵解增強(qiáng)→乳酸累積→H3K18la修飾→LHX2表達(dá)上調(diào)→LHX2激活LDHA轉(zhuǎn)錄→進(jìn)一步強(qiáng)化糖酵解與乳酸生成。該正反饋環(huán)路是推動(dòng)前列腺癌譜系可塑性、神經(jīng)內(nèi)分泌分化及治療抵抗的核心機(jī)制。  圖3 LHX2介導(dǎo)糖酵解和組蛋白乳酸化之間的正反饋回路 4. 帕利匹韋聯(lián)合恩雜魯胺抑制前列腺癌進(jìn)展的作用與機(jī)制 研究發(fā)現(xiàn)藥物帕利匹韋能有效抑制神經(jīng)內(nèi)分泌前列腺癌（NEPC）進(jìn)展。在機(jī)制上，帕利匹韋雖不直接影響關(guān)鍵因子LHX2的蛋白水平，但能顯著降低DNMT1、ASCL1和SYP等神經(jīng)內(nèi)分泌標(biāo)志物的表達(dá)，并恢復(fù)雄激素受體（AR）水平。相比之下，伊立替康僅降解AR，卻無(wú)法有效抑制神經(jīng)內(nèi)分泌分化。體內(nèi)實(shí)驗(yàn)證實(shí)，帕利匹韋與恩雜魯胺的聯(lián)合治療相比單一用藥，能更顯著地抑制腫瘤生長(zhǎng)，其作用包括下調(diào)NCAM1神經(jīng)內(nèi)分泌標(biāo)志物并恢復(fù)AR表達(dá)。這些結(jié)果表明，帕利匹韋通過(guò)調(diào)控關(guān)鍵表觀遺傳調(diào)節(jié)因子與神經(jīng)內(nèi)分泌標(biāo)志物，使腫瘤對(duì)恩雜魯胺重新敏感，從而有效阻礙前列腺癌進(jìn)展。  圖4 帕利匹韋通過(guò)與LHX2結(jié)合抑制NEPC進(jìn)展 本研究揭示了LHX2在前列腺癌中的作用機(jī)制，即LHX2在前列腺癌中的表觀遺傳學(xué)機(jī)制，在長(zhǎng)期靶向治療的情況下，LHX2 是驅(qū)動(dòng)前列腺癌發(fā)生發(fā)展的關(guān)鍵因子，細(xì)胞命運(yùn)由其特定的代謝和表觀遺傳環(huán)境決定，抑制AR后糖酵解酶上調(diào)，糖酵解活性增加，產(chǎn)生乳酸化，組蛋白乳酸化激活LHX2表達(dá)，加速DNA甲基化，促進(jìn)NE信號(hào)和PCa進(jìn)展。針對(duì)這一機(jī)制，F(xiàn)DA批準(zhǔn)的帕利匹韋消除了NEtD，并使PCa對(duì)恩雜魯胺敏感，將LHX2定位為NEPC的一種有前景的治療靶點(diǎn)。 愛基百客長(zhǎng)期專注于表觀技術(shù)，如需開展CUT&Tag技術(shù)服務(wù)，歡迎隨時(shí)聯(lián)系我們，我們將為您提供一站式技術(shù)支持與解決方案！  項(xiàng)目咨詢 CUT&Tag是研究蛋白和DNA互作的新興實(shí)驗(yàn)方法，該方法是通過(guò)蛋白特異性抗體引導(dǎo)Protein A-Tn5酶在目標(biāo)蛋白結(jié)合的DNA位置進(jìn)行切割并且在序列兩端加上測(cè)序接頭，經(jīng)過(guò)PCR擴(kuò)增后形成可以用于高通量測(cè)序的文庫(kù)，隨后對(duì)文庫(kù)進(jìn)行測(cè)序分析從而解析與目標(biāo)蛋白結(jié)合的DNA片段。 產(chǎn)品優(yōu)勢(shì)： 1. 無(wú)需甲醛交聯(lián)，樣本要求量低，背景干凈，可重復(fù)性好； 2. 提供從方案設(shè)計(jì)，建庫(kù)測(cè)序，到數(shù)據(jù)分析和驗(yàn)證一站式服務(wù)； 3. 云平臺(tái)，多組學(xué)聯(lián)合分析深度挖掘數(shù)據(jù)； 4. 項(xiàng)目經(jīng)驗(yàn)豐富：  實(shí)測(cè)數(shù)據(jù)1. 抽核結(jié)果 提供“單細(xì)胞測(cè)序”標(biāo)準(zhǔn)的抽核解決方案。  2. CUT&Tag酶切片段分布 轉(zhuǎn)錄因子/組蛋白修飾的酶切片段分布呈現(xiàn)周期性。  3.reads密度分布圖 reads在TSS附近呈現(xiàn)明顯的富集。  4.功能元件分布圖 Peak在基因功能元件上分布。  5.Peak可視化 
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